Energieproductie in de mitochondriën is verstoord bij parkinson

Mitochondriën zijn cel-onderdelen die de energie produceren die een cel nodig heeft om te functioneren.  Bij de ziekte van Parkinson is de werking van de mitochondriën – en dus de energieproductie in cellen - verstoord. Het precieze mechanisme was tot nogtoe ongekend. Wel hebben wetenschappers de voorbije jaren diverse gendefecten (mutaties) bij parkinson-patiënten beschreven die leiden tot  een  verminderde werking van de mitochondriën, ondermeer een mutatie in het Pink1-gen. 

Wetenschappers aan het woord:

“Parkinson is een veel voorkomende ziekte met een significante medische impact. Als we beter begrijpen hoe deze ziekte ontstaat, kunnen we belangrijke aanknopingspunten vinden voor nieuwe behandelingen.”

Nog niet zo lang geleden werd het duidelijk dat de mitochondriën, de energiecentrales van de cel, een rol spelen in bepaalde vormen van parkinson. Ik bestudeer sinds vorig jaar de mogelijke betrokkenheid van PARL bij parkinson. Dit eiwit is nog redelijk onbekend en komt in de mitochondriën voor. PARL blijkt een kritische functie te hebben voor het goed functioneren van mitochondriën. Ontrafelen hoe dit juist in zijn werk gaat, kan belangrijke aangrijpingspunten opleveren voor mogelijk nieuwe behandelingen.

Marco Spinazzi, postdoctoraal onderzoeker VIB-KU Leuven

Recente onderzoeksresultaten:

Energie productie in de mitochondriën en de juiste lipiden

Via testen op fruitvliegjes kwam een internationaal onderzoeksteam onder leiding van prof. Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven) tot nieuwe inzichten over de rol van cellulaire energie productie in de ontwikkeling van parkinson. Een zeldzame vorm van erfelijke parkinson wordt veroorzaakt door een genetisch defect in het PINK1 gen. Dit defect vermindert het aantal lipiden in de mitochondriën, de energiecentrales van de cel, wat zorgt voor verminderde energieproductie. Verrassend genoeg kan FASN, een eiwit dat zich buiten die mitochondriën bevindt, dat defect beïnvloeden. Door FASN te blokkeren, werden opnieuw meer van de juiste lipiden aangemaakt en dat ging de afbraak van de hersencellen tegen.

De link werd geïdentificeerd in fruitvliegen, maar werd ook bevestigd in muizen en menselijke cellen. In alle gevallen had FASN een grote invloed op de werking van de mitochondriën.

Van onderzoek naar behandeling

Dit onderzoek is een essentiële eerste stap, maar in vervolgstudies zal het team van prof. Verstreken nog enkele belangrijke vragen uitgebreider bestuderen. Prof. Verstreken: “Voor we nieuwe therapieën kunnen ontwikkelen, zullen we de link tussen lipiden en de vroege, erfelijke vorm van Parkinson duidelijk in kaart brengen. Bovendien hebben we nu wel het positieve effect van lipiden op mitochondriën van menselijke cellen aangetoond, maar in een volgende fase moeten we die link ook op deze Parkinsonpatiënten testen.”

Toch zijn deze nieuwe inzichten erg veel belovend. Er zijn namelijk al medicijnen in ontwikkeling om FASN te blokkeren. Dit eiwit speelt namelijk ook een rol in kankeronderzoek en -behandeling. Die medicijnen zijn al vaak gebruikt in klinische studies. Dankzij dit onderzoek kunnen we ze nu ook testen in de context van Parkinson.

 

Publicatie
Cardiolipin promotes electron transport between ubiquinone and Complex-I to rescue PINK1-deficiency,
Melissa Vos, Ann Geens, Claudia Böhm, Liesbeth Deaulmerie, Jef Swerts, Matteo Rossi, Katleen Craessaerts, Elvira P. Leites, Philip Seibler, Aleksandar Rakovic, Thora Lohnau, Bart De Strooper, Sarah-Maria Fendt, Vanessa A. Morais, Christine Klein & Patrik Verstreken. Journal of Cell Biology 2017

MELISSA VOS:
"Wij werken met vliegjes met symptomen gelijkaardig aan parkinson. Door de energieproductie in deze vliegjes te vergroten, proberen we de parkinsonsymptomen tegen te werken. Dit zou een nieuwe strategie kunnen zijn in de strijd tegen parkinson."


 

Mechanisme in kaart gebracht dat verminderde energieproductie veroorzaakt

Het team onder leiding van prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven) onderzocht de link tussen Pink1, mitochondriën en parkinson in fruitvliegjes en muizen met een defect Pink1-gen. Door dit defect vertonen deze modelorganismen parkinson-symptomen. Ze toonden aan dat het defect in Pink1 ertoe leidt dat het zogenaamde ‘Complex I’ – een eiwitcomplex met een cruciale rol in de energieproductie van mitochondriën - niet voldoende gefosforyleerd wordt, met een verminderde energieproductie tot gevolg. Wanneer Complex I correct gefosforyleerd werd, verminderden of verdwenen de parkinson-symptomen in muizen en in stamcellen van patiënten. Op die manier tonen de wetenschappers aan dat het gebrek aan fosforylatie de ziekte van Parkinson veroorzaakt bij patiënten met een defect Pink1-gen.

Verder onderzoek bij parkinson-patiënten met defect Pink1-gen
Uit dit onderzoek blijkt dat een herstel van de fosforylatie van Complex 1 een strategie zou kunnen zijn om de ziekte van Parkinson te behandelen. De onderzoekers toonden alvast in cellen van parkinson-patiënten met een defect Pink1-gen aan dat de fosforylatie herstellen tot een verhoogde energieproductie leidt. Maar zullen de parkinson-symptomen hierdoor ook verminderen of verdwijnen? Alleen testen bij patiënten kunnen hier een antwoord op bieden. Volgens de onderzoekers is het de beste strategie om hiermee te starten bij de subgroep patiënten met een defect Pink1-gen. Maar vooraleer daarmee gestart kan worden, moeten nog veel aspecten getest worden in het labo.

 

Publicatie
PINK1 loss-of-function mutations affect mitochondrial complex I activity via NdufA10 ubiquinone uncoupling. Vanessa A Morais, Dominik Haddad, Katleen Craessaerts, Pieter-Jan De Bock, Jef Swerts, Sven Vilain, Liesbeth Aerts, Lut Overbergh, Anne Grünewald, Philip Seibler, Christine Klein, Kris Gevaert, Patrik Verstreken, Bart De Strooper. Science 2014

BART DE STROOPER:
"We hebben een moleculair proces ontrafeld dat verantwoordelijk is voor de verminderde energie productie in de zenuwcellen van parkinson patiënten. Dit bevestigt dat het herstellen van de cellulaire energieproductie een potentiële strategie is voor de ontwikkeling van een behandeling."

X