Genetische fouten leren ons meer over de oorzaken van Parkinson

Om de ontstaansmechanismen van de parkinson te ontrafelen, bestuderen we in het labo mutaties die een erfelijke vorm van de ziekte veroorzaken. Mutaties zijn wijzigingen of fouten in het DNA of erfelijk materiaal, dat zich in elk van onze cellen bevindt. Hoewel erfelijke vormen van parkinson erg zeldzaam zijn (minder dan 10% van de gevallen) hebben we aan de hand van de mutatie in het DNA een aanknopingspunt om te vinden wat er precies fout loopt. Als we beter begrijpen welke processen verstoord zijn als het gevolg van zo’n mutatie, dan kunnen we deze kennis ook gebruiken om na te gaan wat er misloopt bij alle andere gevallen van parkinson die niet erfelijk zijn.

Wetenschappers aan het woord:

“Een sterke persoonlijke motivatie drijft me elke dag opnieuw om meer te weten te komen over de ontstaansmechanismen van de ziekte van Parkinson.”

Sinds 2011 doe ik onderzoek naar de ziekte van Parkinson in het lab van neuronale communicatie. Ik bestudeer het Parkinson-gerelateerd gen LRRK2 in fruitvliegen. Als we de functie van dit gen kennen, kan dit leiden tot nieuwe inzichten in de ontstaansmechanismen van de parkinson en vervolgens tot nieuwe therapiën.

Roeland Vanhauwaert, doctoraatsstudent VIB-KU Leuven

“We kennen allemaal wel iemand met parkinson of alzheimer. En we weten allemaal hoe moeilijk deze ziektes het leven maken voor patiënten en hun families.”

Als wetenschappers willen wij ons steentje bijdragen om deze mensen te helpen door te zoeken naar nieuwe behandelingen en medicijnen. Mijn onderzoek is onder andere toegespitst op de biologische rol van LRRK2, een eiwit dat betrokken is in bepaalde vormen van parkinson. Meer te weten komen over de eiwitten die een rol spelen in parkinson zijn een belangrijke stap voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Lore Delbroek, Associate Scientist bij Janssen Pharmaceutica

Recente onderzoeksresultaten:

Wat loopt er mis in onze zenuwcellen als het SYN1 gen gemuteerd is?

Recent werd een nieuwe genetische fout of mutatie gelinkt aan een vorm van erfelijke jong Parkinson. Het onderzoeksteam van Patrik Verstreken heeft uitgezocht wat er juist misloopt wanneer deze mutatie in het synaptojanin 1 (SYN1) gen zich voordoet. Ze toonden aan dat zowel in fruitvliegen als in stamcellen afkomstig van patiënten het gemuteerde SYN1 eiwit enkel actief is aan de synaps, de plaats waar hersencellen met elkaar communiceren. Door de mutatie is de synaps minder stressbestendig, wat de werking van zenuwcellen bemoeilijkt en ze uiteindelijk beschadigt. Dopaminergische neuronen zouden extra gevoelig kunnen zijn voor deze nadelige effecten.

LRRK2 speelt een soortgelijke rol, en de ontdekking dat deze nieuwe mutatie in SYN1 de neuronale communicatie op een zelfde manier beïnvloed onderstreept het belang van de werking van de synaps in het ziekteproces.

 

Publicatie
The SAC1 domain in Synaptojanin is required for autophagosome maturation at presynaptic terminals, Roeland Vanhauwaert, Sabine Kuenen, Roy Masius, Adekunle Bademosi, Julia Manetsberger, Nils Schoovaerts, Laura Bounti, Serguei Gontcharenko, Jef Swerts, Sven Vilain, Marina Picillo, Paolo Barone, Shashini T Munshi, Femke MS de Vrij, Steven A Kushner, Natalia V Gounko, Wim Mandemakers, Vincenzo Bonifati, Frederic A Meunier, Sandra‐Fausia Soukup & Patrik Verstreken. EMBO Journal 2017

Patrik Verstreken:
"Deze resultaten tonen aan dat de synapse een centrale rol speelt in de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson."


 

Hoe ingrijpen bij PINK1 defect?

Via testen op fruitvliegjes kwam een internationaal onderzoeksteam onder leiding van prof. Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven) tot nieuwe inzichten over de rol van cellulaire energie productie in de ontwikkeling van parkinson. Een zeldzame vorm van erfelijke parkinson wordt veroorzaakt door een genetisch defect in het PINK1 gen. Dit defect vermindert het aantal lipiden in de mitochondriën, de energiecentrales van de cel, wat zorgt voor verminderde energieproductie. Verrassend genoeg kan FASN, een eiwit dat zich buiten die mitochondriën bevindt, dat defect beïnvloeden. Door FASN te blokkeren, werden opnieuw meer van de juiste lipiden aangemaakt en dat ging de afbraak van de hersencellen tegen.

De link werd geïdentificeerd in fruitvliegen, maar werd ook bevestigd in muizen en menselijke cellen. In alle gevallen had FASN een grote invloed op de werking van de mitochondriën.

Van onderzoek naar behandeling

Dit onderzoek is een essentiële eerste stap, maar in vervolgstudies zal het team van prof. Verstreken nog enkele belangrijke vragen uitgebreider bestuderen. Prof. Verstreken: “Voor we nieuwe therapieën kunnen ontwikkelen, zullen we de link tussen lipiden en de vroege, erfelijke vorm van Parkinson duidelijk in kaart brengen. Bovendien hebben we nu wel het positieve effect van lipiden op mitochondriën van menselijke cellen aangetoond, maar in een volgende fase moeten we die link ook op deze Parkinsonpatiënten testen.”

Toch zijn deze nieuwe inzichten erg veel belovend. Er zijn namelijk al medicijnen in ontwikkeling om FASN te blokkeren. Dit eiwit speelt namelijk ook een rol in kankeronderzoek en -behandeling. Die medicijnen zijn al vaak gebruikt in klinische studies. Dankzij dit onderzoek kunnen we ze nu ook testen in de context van Parkinson.

 

Publicatie
Cardiolipin promotes electron transport between ubiquinone and Complex-I, to rescue PINK1-deficiency, Vos et al., Journal of Cell Biology 2017

Melissa Vos:
"Wij werken met vliegjes met symptomen gelijkaardig aan parkinson. Door de energieproductie in deze vliegjes te vergroten, proberen we de parkinsonsymptomen tegen te werken. Dit zou een nieuwe strategie kunnen zijn in de strijd tegen parkinson."


 

Hoe beïnvloedt het LRRK2 gen de werking van onze zenuwcellen?

Mutaties in het LRRK2 gen veroorzaken een erfelijke vorm van parkinson, maar hoe dit precies gebeurt is nog onduidelijk. De onderzoeksteams van prof. Patrik Verstreken en prof. Bart De Strooper (beide VIB-KU Leuven) ontdekten dat LRRK2 belangrijk is voor het vormen en recycleren van blaasjes aan de synaps. Deze blaasjes, of vesikels, bevatten de chemische stoffen die ingezet worden als signaalmoleculen bij de communicatie tussen neuronen. De recyclage van deze blaasjes is dus essentieel voor vlotte communicatie tussen zenuwcellen.

De rol van LRRK2 werd zowel in vliegjes als in cellen onderzocht. Het team toonde aan dat LRRK2 belangrijk is om andere eiwitten te activeren, die op hun beurt de vorming van de blaasjes in goede banen leiden. Een beter begrip van wat LRRK2 precies doet in onze hersencellen, en hoe die functie verstoord wordt door mutaties, brengt ons een stap dichter bij het in kaart brengen van de ontwikkeling van parkinson, vooral tijdens de vroegste fases van het ziekteproces.

 

Publicatie
LRRK2 functions in synaptic vesicle endocytosis through a kinase-dependent mechanismAmaia M. Arranz, Lore Delbroek, Kristof Van Kolen, Marco R. Guimarães, Wim Mandemakers, Guy Daneels, Samer Matta, Sara Calafate, Hamdy Shaban, Pieter Baatsen, Pieter-Jan De Bock, Kris Gevaert, Pieter Vanden Berghe, Patrik Verstreken, Bart De Strooper, Diederik Moechars. Journal of Cell Science 2015

AMAIA ARRANZ:
"Citaat."

X